La historia evolutiva ha determinado que los individuos prosperan durante el tiempo, suficientemente para producir y alimentar a sus crías. A partir de entonces, el proceso de envejecimiento implica un lento declive en el vigor fisiológico y una susceptibilidad a la enfermedad relacionada con la edad. Gran parte de la cultura humana y el pensamiento ha sido modelado por el carácter inevitable de nuestro envejecimiento y la muerte.

 

El panorama científico actual del envejecimiento nos presenta un intrigante juego de puzle. Sabemos, por ejemplo, que reducir la ingesta de alimentos puede retrasar el proceso de envejecimiento, por lo menos en los animales inferiores, como los gusanos nematodos. Sabemos que los telómeros, que protegen los extremos de los cromosomas, se erosionan debido a nuestra edad en las células. Pero, ¿cómo se conectan entre sí estos y otros descubrimientos para dar una imagen significativa de los procesos genéticos y bioquímicos que subyacen en el envejecimiento? Con este objetivo en mente, hemos reunido una colección de artículos para ensayar nuestra comprensión actual del proceso de envejecimiento desde varios puntos de vista.

 

¿Por qué envejecemos? La teoría evolucionista del envejecimiento explica por qué se produce el envejecimiento, dando información valiosa sobre los mecanismos subyacentes a los complejos cambios celulares y moleculares que contribuyen a la senescencia [1] . Tal comprensión también ayuda a aclarar cómo el genoma forma el proceso de envejecimiento, facilitando así el estudio de los factores genéticos que influyen en la longevidad y las enfermedades asociadas con la edad [2] .

 

El envejecimiento es generalmente definido como la pérdida progresiva de funciones acompañadas de la disminución de la fecundidad y el aumento de la mortalidad con la edad avanzada. Este rasgo, empeora la supervivencia y la fertilidad, es claramente malo para el individuo, plantea interrogantes interesantes sobre por qué y cómo ha evolucionado [3] ^, [4] ^, [5] . El envejecimiento muestra una distribución filogenética amplia, pero no es universal, ya que algunas especies no muestran un aumento asociado a la edad con la mortalidad o disminución de la fertilidad [6] . Por lo tanto, el envejecimiento no se puede explicar simplemente como el resultado inevitable de la diversidad biológica al desgaste. Así que, ¿por qué ocurre esto?

 

Una explicación para la evolución temprana de la edad fue la idea de que la senescencia es programada con el fin de limitar el tamaño de la población o acelerar la rotación de las generaciones, ayudando así a la adaptación de los organismos a los cambios del entorno. Un defecto fundamental en este argumento es que para la mayoría de las especies, excepto aquellas que, como el salmón del Pacífico, donde la muerte coincide directamente con el final de una prueba semélpara (una sola vez) el ciclo reproductivo, escasamente la senescencia contribuye significativamente a la mortalidad en la naturaleza. La mortalidad natural, en oposición a la observada en las poblaciones protegidas, se debe principalmente a los riesgos extrínsecos, como la infección, la depredación, el hambre o frío, y se presenta principalmente en seres jóvenes. Por regla general, los animales salvajes, simplemente, no viven lo suficiente para envejecer. Por lo tanto su oportunidad, la selección natural ha limitado a ejercer una influencia directa sobre el proceso de senescencia. Incluso en especies en las que la senescencia es hace alguna contribución a la mortalidad en la naturaleza (por ejemplo, los mamíferos más grandes y algunas aves de larga vida), cualquier hipótesis dice que el "envejecimiento es acelerado por los genes", es una posición perjudicial para el individuo. Por tanto, es difícil ver cómo los genes para el envejecimiento acelerado pueden mantenerse en equilibrio estable, uno podría pensar que en individuos en los que los genes estaban inactivados por mutación, gozaría de una ventaja de selección.

 

La rareza de la edad de los animales en la naturaleza, de hecho, da la clave para un importante principio que subyace a todas de las actuales teorías evolutivas del envejecimiento. Estudios de bilogía matemática observan el cómo da resultado la mortalidad extrínseca, hay un debilitamiento progresivo de la fuerza de la selección con el aumento de edad [7] . En una época en que la supervivencia silvestre ha disminuido a niveles muy bajos, la fuerza de la selección es demasiado débil como para oponerse a la acumulación de mutaciones en la línea germinal con fines de acción nocivos [8] . Esta "sombra de selección" permite una amplia gama de alelos con el fine acumular efectos nocivos en las generaciones, con poco o ningún cheque. Esta es la teoría de  "acumulación de mutaciones”, por qué los alelos deletéreos son esencialmente no seleccionados, se podría esperar una considerable heterogeneidad en la distribución de alelos como entre los individuos dentro de una población [9] .

 

Una segunda teoría es la de "pleiotropía", también llamada a veces pleiotropía antagónica. Williams [10] sugiere que los genes pleiotrópicos con buenos efectos iniciales, podrían verse favorecidos por la selección, incluso si estos genes tienen efectos malos a edades más tardías. Debido a la contribución de la magnitud del efecto, la probabilidad de sobrevivir se ve afectada por ella, un pequeño efecto beneficioso en la vida temprana puede compensar los efectos perjudiciales más tarde, incluso si los resultados de estos últimos se presentan en la senectud y la muerte. Esto introduce la idea de una negociación importante en la historia de la vida, que es también un elemento fundamental en la tercera teoría, la teoría  "soma desechable”, que se basa en una asignación óptima de recursos entre el mantenimiento del metabolismo y la reproducción somática [11] , dice que el mantenimiento somático efectivo es necesario sólo para mantener el organismo en condiciones fisiológicas buenas durante el tiempo que tiene una posibilidad razonable de supervivencia en la naturaleza. Por ejemplo, ya que más del 90% de los ratones silvestres, mueren en su primer año [12] , cualquier inversión en los mecanismos de supervivencia más allá de esto, beneficia a la mayoría en su aumento de edad en un 10% de la población. Casi todos los mecanismos necesarios para luchar contra el deterioro intrínseco (como la reparación de ADN o los sistemas antioxidantes) requieren recursos metabólicos. Los recursos son escasos, como lo demuestra el hecho de que la principal causa de mortalidad de los ratones silvestres es frío, debido a la falta de mantenimiento termogénesis [13] . La teoría soma desechable, sugiere que el ratón se beneficiará de invertir los recursos de repuesto en la termogénesis o la reproducción, en lugar de mejor la capacidad de reparación, aunque esto significa que el daño se acumula a la larga causan el envejecimiento. Aunque la distinción entre la pleiotropía y conceptos de soma desechable es a veces borrosa, este último puede ser visto como centrado específicamente en los mecanismos, en particular el papel de mantenimiento y reparación somáticas, mientras que el primero se formula en términos de un patrón general de la acción de genes y puede implicar genes pleiotrópicos de diversa índole.

 

Las tres teorías ofrecen explicaciones complementarias sobre por qué se produce el envejecimiento. Cada una también aborda la cuestión: ¿por qué las especies tienen la esperanza de vida que tienen? El principal factor determinante en la evolución de la longevidad se prevé que es el nivel de mortalidad extrínseca. Si este nivel es alto, la esperanza de vida en la naturaleza es corta, la fuerza de la selección atenúa rápidamente, efectos nocivos del gen se acumulan a edades más tempranas, y no es pequeña la selección de un alto nivel de mantenimiento somático. En consecuencia, el organismo se prevé que la corta sea vida aun cuando se estudió sea en un ambiente protegido. Por el contrario, si el nivel de mortalidad extrínseca es baja, la selección se prevé aplazara los efectos nocivos de genes y para dirigir una mayor inversión en la construcción y el mantenimiento de un soma duradero.

 

Las teorías evolucionistas asumen implícitamente el envejecimiento de la población estructurado por edad, es decir, una población en la que los individuos pueden estar separados por edad, y por lo tanto predecir que el envejecimiento no debe aparecer en las poblaciones donde las clases de edad no pueden ser asignadas por inestabilidad genómica. A nivel unicelular, es por tanto sorprendente que el envejecimiento en general no se observa en las poblaciones bacterianas. Algunos organismos unicelulares muestran asimetría de la división celular, tales como la levadura en ciernes, Schizosaccharomyces cerevisiae. Las células madre con la edad en la levadura muestran una creciente probabilidad de muerte celular con las divisiones sucesivas. En los organismos multicelulares, la necesidad de la estructura por edades y el envejecimiento también se aplica por lo general, predice el requerimiento de una clara separación entre la línea de germen y el soma¹⁰. La presencia o ausencia de envejecimiento se atribuye a veces a la presencia o ausencia de reproducción sexual, pero esto es erróneo. Es la distinción entre lo somático y de la línea germinal (un correlato común, pero no universal al sexo) que tiene la llave. De acuerdo con estas predicciones, dos especies de oligoquetos que se reproducen por fisión simétrica, se encontró que no muestran un aumento de la mortalidad específica por edad, mientras que cuatro especies (dos rotíferos, un ostrácodos y uno de crustáceos cladóceros), que se reproducen por la producción de huevos asexuales, todos ellos con un muy significativo aumento [14] . Hydra, que puede reproducirse sexualmente, pero por lo general se reproducen por gemación asexual, y que pueden regenerar un nuevo individuo a partir de casi cualquier parte del organismo, carece de una clara separación de la línea germinal y el soma, no muestra signos evidentes de envejecimiento intrínseco [15] .

 

Una predicción importante de las teorías evolutivas es que la alteración de la tasa de disminución en la fuerza de la selección natural dará lugar a la evolución de un índice de alteración concomitante del envejecimiento. Esto ha sido probado mediante la aplicación de la selección artificial sobre las variables del ciclo vital o por comparaciones intra e interespecies de las poblaciones que están sujetas a diferentes niveles de mortalidad extrínseca.

 

La mayoría de los experimentos de selección han utilizado la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Al limitar la reproducción a edades más avanzadas, la intensidad de la selección en las partes posteriores de la vida se incrementó la longevidad [16] . Por otra parte, un correlato general de retraso de senescencia ha reducido la fecundidad en la recta larga vida, que apoya la idea de un negociación entre la fertilidad y la supervivencia, como lo sugiere el soma desechable y la teoría pleiotropía. Una disyuntiva similar se observó en un experimento de selección directamente para longevidad [17] . Por último, cuando la selección opera a través del nivel de mortalidad extrínseca, las poblaciones sometidas a una baja mortalidad mostraron una mayor longevidad, tiempos más largos de desarrollo y disminución de la fecundidad temprana [18] .

 

En general a partir de los  experimentos de selección en Drosophila es, pues, que el envejecimiento se asocia con retraso en la depresión de los componentes del estado físico en la vida temprana, aunque hay una variación en el que los componentes del estado se ven afectados. Algunos estudios encontraron que el tamaño corporal y el tiempo de desarrollo se incrementaron en las líneas de larga vida¹⁸ mientras que otros estudios no observan estos efectos. Otra investigación demostró que la reducción de la fecundidad temprana -la característica más constante observada- estaba involucrada en el envejecimiento causal, con el retraso de sus líneas de larga duración, después de la supresión de la reproducción, ya sea a través de la irradiación o la manipulación genética encontraron en las diferencias en el envejecimiento, que desaparecieron el tipo de cambio entre sus controles y las líneas seleccionadas de larga duración [19] .

 

Las compensaciones también se han reportado en el nematodo C. elegans, donde ha sido una serie de mutantes de larga vida identificados. Sin embargo, aunque algunos estudios reportan el mismo tipo de equilibrio entre la longevidad y los componentes de la vida temprana de estado físico que se encuentra en Drosophila [20] , esto no es invariablemente cierto incluso para los mismos genotipos en otros laboratorios [21] . Un estudio reciente de la larga duración de edad-1 en C. elegans mutantes mostraron que los efectos estado físico relativo de las mutaciones pueden ser fuertemente afectados por el medio ambiente [22] . Cuando mutantes fueron criadas con los individuos de tipo silvestre en condiciones normales de cultivo, el genotipo no mostró una ventaja competitiva. Sin embargo, cuando los cultivos fueron alimentados con carácter adicional y matados de hambre el tipo silvestre rápidamente saco de competencia al mutante.

 

Aunque gran cantidad de datos apoyan la existencia de una negociación del ciclo vital de fuerza [23] . Otros estudios han examinado directamente la predicción de que la acumulación de mutaciones debe ser revelado por un aumento en la variación genética aditiva en la tasa de mortalidad en edades posteriores. Los estudios iniciales en Drosophila parecían apoyar la acumulación de mutaciones, pero experimentos posteriores y el posterior análisis han dado lugar a dudas sobre esta conclusión [24] .

 

Desde la perspectiva comparativa, existen numerosas oportunidades para poner a prueba la predicción de que en ambientes seguros (aquellos con baja mortalidad extrínseca) el envejecimiento va a evolucionar para ser retrasado, mientras que el envejecimiento debe evolucionar para ser más rápido en ambientes peligrosos. Las adaptaciones que reducen la mortalidad extrínseca están generalmente vinculadas con el aumento de la longevidad (en murciélagos, aves, tortugas y humanos). Las observaciones de campo comparando una población continental de zarigüeyas sujetas a la depredación por mamíferos, con una población de isla que no están sujetos a la depredación de mamíferos, se encuentra el previsto más lento envejecimiento en la población de la isla [25] . Entre las especies de insectos sociales, los que tienen la mayoría de los nidos protegidos contienen hembras reproductoras, con mucho más largo periodos de vida [26] . Un análisis comparativo de los patrones de mortalidad entre las aves encontró que la tasa de mortalidad aumenta con la edad relacionada directamente con la magnitud de la mortalidad presente [27] .

 

La predicción es a nivel molecular y celular en la teoría soma desechable, esfuerzo proporcional dedicado al mantenimiento y la reparación celular variará directamente con la longevidad. Numerosos estudios apoyan esta idea. La capacidad de reparación del ADN se ha demostrado que es equivalente al tiempo de vida de mamíferos en los numerosos estudios comparativos de 40 años, así como el nivel de poli (ADP-ribosa) polimerasa, una enzima que es importante en el mantenimiento de la integridad genómica. La calidad del mantenimiento y los mecanismos de reparación pueden ser revelados por la capacidad de lidiar con el estrés externo. Es notable, por lo tanto, que las manipulaciones ambientales o genéticos que confieren una mayor longevidad en una serie de animales también confieren una mayor resistencia a factores de estrés ambiental. Del mismo modo, las comparaciones de la capacidad funcional de las células cultivadas en una variedad de factores de estrés han demostrado que las células tomadas de especies de larga vida tienen resistencia a la tensión superior a la de las células de las especies de vida más corta [28] . Todos estos estudios apoyan la idea de que es la capacidad de evolución de las células somáticas para llevar a cabo el mantenimiento y la reparación efectiva, lo que gobierna el tiempo necesario para que el daño a acumulado a niveles en donde interfiera con la viabilidad del organismo regula la longevidad.

 

Muchos organismos viven sus vidas en ambientes altamente variables. En tales circunstancias, podemos esperar que la "arquitectura genética" de la historia de vida, es decir, co-adaptadas un conjunto de rasgos que influyen en la supervivencia y la fecundidad, a gozar de cierto grado de plasticidad evolucionada que permite una gama de respuestas óptimos adaptadas a las diferentes circunstancias. En poiquilotermos, por ejemplo, la temperatura ambiental, a menudo influye en la longevidad. Esto generalmente es una consecuencia directa de alterar la tasa metabólica, como lo indica el hecho de que la longevidad puede ser igualmente alterada por la actividad, aunque la capacidad de efectuar tales modificaciones, y mantener una rentabilidad reflejará la gama de temperaturas a las cuales los organismos han sido expuestos en su pasado evolutivo. Más reveladores son los casos de la plasticidad inducida por condiciones tales como la falta de alimentos, a la que muchos organismos parecen haber desarrollado una no reproductiva, estado altamente resistente a la tensión. Los períodos de hambre a menudo disparan lo que parece ser interruptores metabólicos que, paradójicamente, amplían el período de vida normal, sin sacrificar fines de reproducción y supervivencia en caso del retorno de condiciones favorables [29] .

 

El caso más investigado a fondo de este tipo de historia de vida, es la plasticidad que se ve en el nematodo C. elegans. A 20 ° C, hermafroditas C. elegans de tipo silvestre en vivo durante una media de unos 17 días con un máximo de 25 días. Sin embargo, en condiciones de alta densidad de larvas y baja disponibilidad de alimento, las larvas se convierten en la alternativa, que no se alimenta; un tercer estadio de reproducción llamado dauer (ver http://www.wormbook.org/chapters/www_dauer/dauer.html), pude hacer sobrevivir a estas C. elegans durante al menos 60 días [30] . Si mejoran las condiciones, dauers se muda a la edad adulta y la exhibe la longevidad de los adultos normales y su reproducción. A pesar de exhibir dauers reducción de la actividad y la tasa metabólica en comparación con las larvas no Dauer^30, [31] , la preservación de la longevidad del adulto, inclusive después de un período de Dauer extendido indica que el efecto no es del todo debido a la disminución del metabolismo. Al igual que las cepas de vida más larga y las especies de otros animales, dauers también son resistentes a una variedad de estreses ambientales, las temperaturas extremas y en radiación ionizantes, aumento de la longevidad de los gusanos adultos, resultado de mutaciones en varios de los genes implicados en la ruta Dauer, lo que indica que algunos se activaron la fisiología del dauer, pueden estar implicados en estos mutantes, incluso en ausencia de una escasez de disparo de los alimentos. Exactamente ¿qué fracción del efecto mejora la longevidad de la formación del dauer o mutantes genéticos de larga vida, si debe a la reducción de la tasa metabólica, es objeto de controversia actual [32] .

 

Es bien sabido que la ingesta de calorías reduce el envejecimiento en roedores en el laboratorio [33] , un efecto que puede tener paralelismo con el fenómeno de los invertebrados. Es decir, la respuesta de los roedores a la restricción calórica puede ser un Dauer, como el estado de adaptación fisiológica a esperar a que los períodos de escasez de alimentos, generalmente se asocian con una interrupción parcial o total de la fertilidad. Al igual que para muchos invertebrados, los roedores de laboratorio muestran en la restricción calórica un aumento en la resistencia a una gama de tensiones, pero a diferencia de los invertebrados, no se requiere para el efecto la reducción general en la tasa metabólica específica. A pesar de la falta de la tasa metabólica reducida en virtud de la restricción calórica, se han señalado una serie de similitudes bioquímicas entre el estado de calorías y la restricción de la hibernación de los mamíferos [34] , que también se puede extender la vida. Un modelo de evolución ha demostrado que los roedores pueden haber desarrollado una respuesta a las fluctuaciones temporales en la disponibilidad de recursos [35] , donde la energía se desvía de la reproducción a funciones de mantenimiento en períodos de escasez de alimentos, mejorando así la supervivencia y cuando las condiciones mejoran  reanudar el mantenimiento de la capacidad de reproducción.

 

Quizás el impacto más pronunciado sea el medio ambiente sobre la tasa de envejecimiento, se mostrado que las diferencias entre la longevidad de las reinas y de las trabajadores entre las abejas, hace que la esperanza de vida de los trabajadores se suele medir en semanas, los de las reinas en años. Las diferencias en la longevidad tan grandes como cien veces, a pesar de que ambas, reinas y los trabajadores se desarrollan a partir de huevos puestos por la misma madre y fertilizados por el mismo padre. La divergencia en su relativa longevidad está mediada por la exposición o la tasa de feromona y la composición de los alimentos suministrados a las larvas. Aunque los trabajadores son más activos físicamente, las reinas producen cientos de miles de huevos por año, por lo que la diferencia en la tasa de envejecimiento es probable que sea debido a las diferencias en el gasto metabólico. La evidencia indirecta indica que los factores neuroendocrinos están envueltos, aunque nos basemos en estos factores, finalmente se deben las diferencias en la expresión génica⁶. Una cuestión aún no resuelta es la medida en que las grandes diferencias en los span de la mortalidad es debido a factores puramente extrínsecos ( el peligro mayor a los trabajadores en comparación con la relativa seguridad de la reina instalada en un nido protegido, con clima controlado) o de las diferencias en la tasa de descomposición interna. Esta es un área para la investigación sobre cómo la expresión diferencial en la misma configuración de los genes pueden afectar profundamente a la senescencia.

 

La mayoría de discusión sobre la evolución del envejecimiento se centra en sus efectos sobre la mortalidad, en lugar de la reproducción, a pesar del hecho de que en términos de un impacto en la vida, la forma del programa de reproducción es tan importante como el de la curva de mortalidad [36] . Una buena razón para pensar esto es que muchos aspectos de la senectud reproductiva se explican en los mismos términos generales que la senescencia fisiológica. Sin embargo, además de los importantes aspectos de los trade-offs entre la supervivencia y la fecundidad, considerada anteriormente, hay intrigantes cuestiones evolutivas acerca de los vínculos entre la reproducción y el envejecimiento, en particular la importancia de la supervivencia post-reproductiva (donde se produce), los efectos de los daños y selección en la línea germinal.

 

La existencia de una fase bien diferenciada post-reproductora, es característica de ciertas especies semélpara, en que los individuos se reproducen una sola vez. Por otra parte, muchas especies semélpara se someten a la senescencia muy rápida tras el cierre de la reproducción, a menudo como una consecuencia directa de los enormes cambios fisiológicos asociados con una reproducción explosiva. La base evolutiva de semélpara no está bien entendida [37] y desde la perspectiva de las teorías evolutivas del envejecimiento, semélpara representa una versión extrema de la disminución de la fuerza de la selección natural con el envejecimiento. En una especie semélpara, la fuerza de la selección natural se aproxima a una función escalón, siendo elevado y uniforme hasta que comienza la reproducción, y la disminución abrupta como la reproducción se ha completado, ya que la probabilidad de sobrevivir para reproducirse de nuevo es efectivamente cero. Esto explica el repentino colapso de cualquier presión para invertir en mantenimiento y reparación somática. Si existe o no es significativa en la supervivencia post-reproductiva que puede regirse principalmente por la contribución activa a las probabilidades de supervivencia de las crías.

 

Un ejemplo muy diferente de la supervivencia post-reproductiva es la menopausia humana, donde la fertilidad en las hembras humanas iteroparous se detiene relativamente brusca en torno a la edad de 45-50 años, cuando el impacto del envejecimiento en las funciones todavía pequeño. Aunque la causa inmediata de la menopausia parece ser el agotamiento de los ovocitos (relacionado también con los cambios neuroendocrinos), esto plantea la pregunta de por qué la selección natural no ha producido una fábrica de ovocitos que se prolongue durante más tiempo. Una posibilidad es que durante la mayor parte de la historia evolutiva de la humanidad, las mujeres rara vez sobreviven más allá de 45-50 años, así que la selección sólo produjo ovocitos necesarios para tal periodo. Pero la evidencia de las comunidades de cazadores-recolectores indica que a pesar de que la esperanza media de vida es corta, las mujeres que evitan los peligros de la vida temprana y llegar en edad fértil tienen una posibilidad razonable de sobrevivir hasta la edad de la menopausia y más allá [38] . Esto indica que la menopausia puede tener un significado más profundo en la evolución.

 

Los primeros estudios de la senescencia femenina han sido reportados en otras especies (por ejemplo, los chimpancés, macacos y en las ballenas)³⁸ pero en general no es clara, lo que indica que si la menopausia tiene una base evolutiva, esto puede ser encontrado en las circunstancias especiales de la historias de vida humana. En particular, la menopausia podría estar relacionada con la evolución de la longevidad humana, en particular, por los efectos del aumento de tamaño del cerebro y la sociabilidad [39] . El aumento de tamaño del cerebro neonatal, junto con la restricción en el canal del parto, impuestas por la mecánica de una marcha bípeda de dar a luz para las hembras humanas. Los riesgos de tener hijos, sobre todo con la ausencia de atención obstétrica moderna, aumentaría de forma más pronunciada el riesgo con la edad si la fecundidad persisten durante el último período de la vida. El problema de un tamaño de cerebro grande también se refleja en el hecho de que los bebés humanos nacen demasiado temprano, en relación con otras especies, con respecto a la realización del crecimiento del cerebro y el desarrollo. Los niños siguen siendo muy dependientes durante períodos prolongados y, en el ambiente ancestral, su supervivencia se habrá poco probable si su madre murió en el parto. Puede haber, pues una ventaja de intrínseca en la limitación de la reproducción a edades en que es relativamente seguro, lo que aumenta la probabilidad de sobrevivir a la madre para criar a sus crías hasta la independencia de estas. Además, las mujeres post-menopáusicas pueden contribuir a la cría con éxito de sus nietos, al prestar ayuda a sus hijos adultos propios y aumentar así su contribución general genética a las generaciones futuras. Es probable que una combinación de todos estos factores sea necesaria para explicar la menopausia humana de 62 años, lo que podría explicar la falta de apoyo de evolución para la menopausia en otras especies. [40]

 

En el envejecimiento humano reproductivo también destaca que, aunque la línea germinal debe, en un sentido fundamental, ser inmortal, hay pruebas claras de que las células individuales germen se acumulan daños. De hecho, sería sorprendente que la línea germinal fuera inmune a la acumulación de daño, porque las células germinales están sujetas a los mismos tipos de daños moleculares que las células somáticas. Desde un punto de vista estadístico, es evidente que la población de células germinales se somete a un envejecimiento importante. En el caso del ovario humano la tasa de pérdida folicular se acelera alrededor de los 35 años de edad, y la fertilidad masculina empieza a disminuir a partir de los 30 años. También hay un aumento en la frecuencia de anomalías cromosómicas en los niños recién nacidos en función de la edad de la madre y, en menor medida, en función de la edad paterna [41] ^, [42] . Sin embargo, los niños sanos nacidos de padres mayores no están prematuramente envejecidos, aunque hay algunos indicios de que las hijas (no hijos) la longevidad se ven afectada por la edad paterna avanzada⁴². Por tanto, las células germinales están dotadas de un especial sistema de mantenimiento y reparación¹¹ -la enzima telomerasa es un buen ejemplo- o la selección en la célula o el embrión a nivel de la gametogénesis; la concepción y el embarazo sirven para detectar a la mayoría de las fallas. Puede ser relevante que durante cada ciclo menstrual humano alrededor de 20 folículos ováricos se activan para iniciar el proceso de maduración, aunque por lo general sólo una completa su desarrollo y es ovulado. Un mecanismo de probable importancia en la evolución de la inmortalidad de la línea germinal femenina es el cuello de botella estricto en el tamaño de la población mitocondrial celular en la embriogénesis temprana. Una complementa salud de la mitocondria es esencial para la viabilidad posterior de las crías, y las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) tienden a acumularse con la edad [43] .

 

Comprender las fuerzas que han esculpido nuestra constitución genética puede proporcionar información importante que no sólo puede guiar nuestra investigación de las bases moleculares y celulares del envejecimiento, también puede ayudar a identificar nuevas rutas a las intervenciones positivas en el proceso de envejecimiento. No es una predicción clara de que múltiples genes influyen en el proceso de envejecimiento. La base de la variación genética para la longevidad ha comenzado a ser estudiado en Drosophila mediante la estimación de parámetros genéticos cuantitativos y mapeo de caracteres cuantitativos [44] . A partir de perfiles de expresión genética del envejecimiento de los tejidos de roedores se está comenzando a revelar genes que alteran su expresión con la edad avanzada o cuya expresión se ve alterada por las intervenciones, tales como la restricción calórica, que afectan la tasa de envejecimiento [45] . Como era de esperar, varios de estos genes se han identificado como los implicados en daños y vías de respuesta al estrés. Sólo en su caso, estas técnicas también podrían revelar los alelos deletéreos finales de acción, como sugiere la teoría de la mutación-acumulativa. En general, sin embargo, las teorías evolutivas advierten en contra la interpretación de los genes cuya expresión se altera en la vejez y la aceleran, estos cambios en la expresión genética es probable que sean consecuencias secundarias en lugar de las principales causas del proceso de envejecimiento.

 

Un corolario importante en la predicción de los genes claves que regulan el ritmo de envejecimiento, señalan a los que controlan el mantenimiento y reparación somática, es que a nivel del individuo existe un considerable margen estocástico de acción [46] . No sólo las células individuales dentro de los tejidos experimentan diferentes acumulaciones desordenadas de defectos, pero también puede haber importantes variaciones estocásticas en los procesos de desarrollo debido, por ejemplo, al número diferente de células que se forman en órganos clave, como el hipocampo. Variación del número de células iniciales y la tasa de daños, a su vez, afectan el tiempo necesario antes de un umbral para la disfunción durante la neurodegeneración progresiva que ocurre más adelante en la vida. Esto significa que los individuos genéticamente idénticos, mantenidos en ambientes uniformes, pueden presentar una variación considerable en los aspectos del fenotipo senescente, como frecuentemente se ha observado en estudios sobre el envejecimiento de laboratorio⁴⁶. La heterogeneidad en el fenotipo senescente, derivados de la estocasticidad intrínseca, así como las variaciones genéticas y ambientales, también pueden ayudar a explicar el fenómeno en que varias especies  su tasa de mortalidad específica por edad eventualmente disminuye su tasa de crecimiento y puede incluso declinar [47] . La heterogeneidad que explica tal efecto, se suponemos que es para que las personas más frágiles mueran primero, dejando una población residual que, al pasa del tiempo, representa una disminución de la subpoblación constituida por aquellas personas que siempre fueron las más resistentes.

Al vivir en un ambiente oxigenado, se ha requerido que la evolución construya estrategias celulares eficaces para detectar y desintoxicar de los metabolitos de oxígeno molecular conocido como especies reactivas del oxígeno. La evidencia sobre la producción apropiada e inapropiada de oxidantes, junto con la capacidad de los organismos para responder al estrés oxidativo, está estrechamente conectada con el envejecimiento y la longevidad.

 

Casi un siglo atrás se observó que los animales con una tasa metabólica grande tienen menor esperanza de vida. Estas observaciones llevaron a la formulación de la hipótesis de tasa de vida, que establece que la tasa metabólica de una especie en última instancia determina su esperanza de vida. Inicialmente, la relación mecanicista entre el metabolismo y el envejecimiento era desconocida. A mediados de la década de 1950, Denham Harman creo una teoría de los radicales libres del envejecimiento, especulando que los radicales de oxígeno endógenos se generaron en las células y dio lugar a un patrón de daño acumulativo [48] . Aunque el concepto de oxidantes endógenos al principio fue polémica, la identificación una década después del superóxido dismutasa (SOD) [49] , una enzima cuya única función parece ser la eliminación de aniones superóxido, proporcionó apoyo para la hipótesis mecanicista de Harman. Dado que las mitocondrias producen la mayor parte de la energía en la célula, y en consecuencia consumen la mayor parte de oxígeno intracelular, la teoría de los radicales libres del envejecimiento ahora se piensa a menudo como sinónimo de la hipótesis de tasa de vida, mayor es la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y por lo tanto, cuanto será menor cuando sea el periodo de vida corto. Sin embargo, en algunas especies la correlación estricta entre la tasa metabólica y la vida no se mantiene. Esto es particularmente cierto para las aves y primates, que tienden a vivir más de lo que se predijo por sus tasas metabólicas. Un cuidadoso análisis de la producción de oxidantes demostrado que a una determinada tasa metabólica, las mitocondrias de estas especies tienden a producir menos ROS [50] . Esto indica que la producción de ROS en lugar de la tasa metabólica proporciona la correlación más fuerte con la longevidad en general.

 

Fig. 1. Las fuentes y las respuestas celulares a las especies reactivas de oxígeno (ROS)

 

La teoría de los radicales libres del envejecimiento originalmente implicaba que los objetivos de ROS eran al azar y acumulativos. Sin embargo, aunque ciertamente los oxidantes pueden funcionar estocásticamente, sea acumulando evidencia que implica ROS como moléculas de señalización específica bajo las dos condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Esta visión más compleja de la importancia de los oxidantes en los procesos biológicos se representa en la figura 1. Como se indicó, la generación de ROS, dentro de ciertos límites, es esencial para mantener la homeostasis. Por ejemplo, la generación de ROS por las células fagocíticas constituye un mecanismo de defensa del huésped esencial necesario para combatir la infección. Del mismo modo, ROS citosólico producido en respuesta a la estimulación por factores de crecimiento están implicados en la regulación de la respuesta proliferativa [51] . En determinadas situaciones de estrés metabólico, incluso con oxidantes mitocondriales derivados parece funcionar como moléculas de señalización [52] . Independientemente de cómo o dónde se generan, el aumento de los niveles de oxidantes intracelulares tiene dos efectos potencialmente importantes: daños a varios componentes de la célula y la activación de las vías de señalización específicas. Ambos efectos pueden influir en numerosos procesos celulares relacionados con el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad. En esta revisión tutorial, nos enfocamos en cómo se generan ROS, cómo la célula responde al estrés oxidativo y cómo estas respuestas cambian con la edad. Además, se describe la creciente evidencia genética que vincula a los oxidantes y su capacidad de respuesta de estrés oxidativo con el envejecimiento y se discute los retos asociados con el desarrollo potencial de las terapias anti-envejecimiento.

 

La producción de oxidantes y antioxidantes de defensa. A los efectos de esta discusión, ROS abarcar una variedad de especies químicas diversas, incluyendo aniones superóxido, radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno. Algunas de estas especies, como el superóxido o radicales hidroxilo, son extremadamente inestables, mientras que otros, como el peróxido de hidrógeno, que es libremente difusible y relativamente de larga duración. Estas especies de radicales pueden ser generados exógenamente o se hayan producido dentro de la célula de diferentes fuentes. Sistemas de la enzima citosólica que contribuye al estrés oxidativo incluyen, entre otros, la creciente familia de las oxidasas de NADPH, un sistema de generación de superóxido que fue descrito por primera vez en los neutrófilos. El NADPH puede desencadenar la transformación celular o senescencia replicativa [53] . La observación de los diferentes miembros de la familia de la NADPH oxidasa puede tener resultados tan diferentes biológicamente, que refuerza la complejidad en la determinación de la respuesta celular a los oxidantes. Los factores que contribuyen pueden incluir el tipo de célula, el nivel absoluto y la duración de la producción de antioxidantes, las especies de ROS generados, y el sitio específico de la producción intracelular de ROS. Sin embargo, la familia de las enzimas NADPH oxidasa, como el óxido nítrico sintasa ampliamente caracterizado (NOS) de la familia, se muestra el uso aparente deliberado de la generación de oxidantes en la señalización celular normal y la homeostasis.

 

La mayoría de las estimaciones sugieren que la producción de ROS intracelular se deriva de la mitocondria. La producción de radicales superóxido mitocondrial se produce principalmente en dos puntos discretos en la cadena de transporte de electrones, es decir, en el complejo I (NADH deshidrogenasa) y en el complejo III (ubiquinona-citocromo c reductasa). En las condiciones normales del metabolismo, el complejo III es el principal sitio de producción de ROS [54] . Con respecto al envejecimiento humano, el talón de Aquiles de este sistema reside en la formación de las especies radicales libres anión semiquinona (Q-) que se produce como producto intermedio en la regeneración de la coenzima Q. Una vez formado, Q-puede fácilmente transferir electrones al oxígeno molecular con la subsiguiente generación de un radical superóxido. La generación de ROS por lo tanto se convierte en todo una función de la tasa metabólica y, por tanto, la tasa de vida puede ser indirectamente traducida a un tipo correspondiente de estrés oxidativo. Además de generar oxidantes, el metabolismo puede producir una variedad de otros subproductos como glioxal y methylglyoxal, los cuales pueden contribuir a finales de glicación avanzada (AGE), formación que, a su vez, parece contribuir al fenotipo del envejecimiento [55] .

 

La evidencia indica que, in vitro, las mitocondrias convertir el 1-2% de las moléculas de oxígeno que se consume en aniones superóxido [56] . Teniendo en cuenta que estas estimaciones se realizaron en mitocondrias aisladas en presencia de altas concentraciones, no en la fisiológica con oxígeno, la tasa de in vivo de la producción de superóxido mitocondrial es, sin duda, considerablemente menor. Cualquiera que sea la cantidad absoluta de ROS mitocondriales, dado sus efectos potencialmente nocivos, es probable que numerosos mecanismos de protección se han desarrollado para limitar la producción de oxidantes y su liberación. Una comprensión de dichos mecanismos de regulación puede revelar posibles hechos importantes para la intervención terapéutica. Un mecanismo postulado para reducir la producción oxidante mitocondrial es aumentar la tasa de desacoplamiento metabólico [57] .

 

Cuando el consumo de oxígeno de un desdoblamiento de la generación de ATP se da, se produce calor. Esta termogénesis está mediada por una creciente familia de proteínas desacoplantes (UCP-1, UCP-2 y UCP-3). Sin embargo, el consumo de oxígeno sin la producción de ATP también se reduciría el nivel de oxígeno libre molecular potencialmente disponible para la formación de anión superóxido. De acuerdo con la hipótesis de desacoplamiento metabólico podría se podría regular la liberación de ROS, esto lo pensamos por la evidencia que indica que un aumento de desacoplamiento reduce la liberación de ROS mitocondrial [58] , mientras que los niveles de oxidantes mitocondriales en ratones muestran una delación específica de UCP-3 [59] .

 

La carga de la producción de ROS es en gran parte contrarrestada por un sistema de defensa antioxidante complejo que incluye la enzimática SOD, enzima superóxido dismutasa. SOD acelera la conversión de superóxido en peróxido de hidrógeno, mientras que la catalasa y glutatión peroxidasa convertir el peróxido de hidrógeno en agua. Además de estas enzimas antioxidantes bien caracterizadas, por lo menos cinco miembros de una nueva familia de recolectores de peróxido llamado peroxirredoxinas se han aislado [60] . Una variedad no enzimática, las moléculas de bajo peso molecular son importantes en los basureros ROS. Estas incluyen el ascorbato, el piruvato, flavonoides carotenoides, y quizás más importante, el glutatión, que está presente en concentraciones mili molar dentro de las células [61] .

 

El equilibrio entre la producción de ROS y las defensas antioxidantes determina el grado de estrés oxidativo. Las consecuencias de este estrés se encuentran la modificación de las proteínas celulares, los lípidos y el ADN. La modificación más ampliamente estudiada del estrés oxidativo inducido a las proteínas es la formación de derivados carbonilos [62] . La formación de grupos carbonilo puede ocurrir a través de una variedad de mecanismos, tales como la oxidación directa de determinadas cadenas laterales de aminoácidos e inducida por oxidación-escisión del péptido. A pesar de que todos los órganos y todas las proteínas pueden ser potencialmente modificados por el estrés oxidativo, determinados tejidos y objetivos específicos de proteínas pueden ser especialmente sensibles [63] . Un informe de investigación indica que el mal plegamiento de proteínas, independiente del estado redox celular, aumenta la proteína carbonilación [64]. Como tal, la idea de que la tasa de formación de grupos carbonilo es siempre directamente proporcional al grado de estrés oxidativo puede ser necesario tomarse con reserva, dado lo poco claro de este mecanismo.

 

Varios estudios han demostrado que las células que sufren el envejecimiento y de los organismos que acumulan mayores niveles de oxidante nuclear dañan el ADN [65] . Quizás debido a su proximidad a la principal fuente de generación de oxidantes, o por un sistema de reparación del ADN limitado, el ADN mitocondrial se considera generalmente para ser aún más sensible que el ADN nuclear al daño oxidativo. Dos estudios proporcionan pruebas directas de que el estrés oxidativo puede inducir daño en el ADN mitocondrial. En estos estudios, el estrés oxidativo fue manipulado genéticamente por delaciones específicas en cualquier Mn-SOD o en los trasportadores nucleares adenina. Estos ratones knock-out tenían un defecto en dismutasa mitocondrial. El análisis posterior de estos animales mostraron aumento significativo en el nivel de los reordenamientos del ADN mitocondrial [66] ^, [67] . El aumento de daños en el ADN mitocondrial conduce inevitablemente a la afectación de la función mitocondrial y su integridad. Las mitocondrias dañadas se cree que en la liberación de ROS ponen en marcha un círculo vicioso de aumento de daño en el ADN que conducen a una mayor producción de ROS que a su vez conduce a más daños en el ADN [68] ^, [69] .

 

La senescencia celular y el estrés oxidativo. Después de un número finito de divisiones, cultivos primarios de células entran en un estado de senescencia replicativo en el que están detenidas y además, se presenta el crecimiento refractario a la estimulación mitogénica. A pesar de la relevancia de la senescencia in vitro con el envejecimiento de organismos sigue siendo controvertido, varios estudios indican que los oxidantes son importantes en el desarrollo del fenotipo senescente. Los primeros estudios con fibroblastos humanos diploides revelaron que las células cultivadas exhiben una baja tensión de oxígeno y una vida útil prolongada [70] . En contraste, las células cultivadas en la presencia de altas concentraciones de oxígeno tienen una vida útil reducida y muestran un acelerado ritmo de reducción de los telómeros en poblaciones duplicadas [71] . Del mismo modo, el tratamiento de cultivos de fibroblastos primarios, con la dosis no letal de peróxido de hidrógeno exógeno activa de forma rápida la detención del crecimiento de la senectud [72] .

 

El papel de los oxidantes en la senescencia celular se puso de relieve aún más por observaciones de la sobreexpresión de un gen RAS activado, que también puede inducir un estado de senescencia, como en fibroblastos humanos diploides [73] . El análisis posterior se demostró que la expresión de Ras activa en los fibroblastos diploides como resultado un aumento en los niveles de oxidantes [74] . Además, aunque la expresión de RAS activo en células diploides humanas fibroblastos producen detención del crecimiento, esta detención podría revertirse ya sea mediante la reducción de oxígeno en el ambiente o por el tratamiento con un antioxidante celular permeable. Por lo tanto, estos resultados plantean la posibilidad de que un aumento moderado y sostenido en los oxidantes puede funcionar como un disparador común para la activación del programa de senescencia [75] .

 

Oxidantes en la señalización celular. Aunque los debates anteriores se han centrado principalmente en la generación endógena de ROS como consecuencia de las actividades metabólicas, muchos estímulos ambientales como las citocinas, los rayos ultravioleta (UV), los agentes quimioterapéuticos, hipertermia e incluso factores de crecimiento generan altos niveles de ROS que pueden perturbar el balance normal de redox y cambian a las células hacia un estado de estrés oxidativo. Cuando el estrés es severo, la supervivencia depende de la capacidad de las células para adaptarse o resistir el estrés, y para reparar o reemplazar las moléculas dañadas [76] . Alternativamente, las células pueden responder a la agresión, sometiéndose a la apoptosis, un proceso mediante el cual los severos daños se extraen de células del huésped multicelulares y dentro de pequeños límites, conserva el organismo. Una serie de mecanismos de respuesta al estrés se han desarrollado para ayudar a la célula y el organismo a adaptarse al estrés agudo, y actuando en bien de forma cooperativa o antagónicos que sirven para coordinar la respuesta aguda de estrés celular y en última instancia determinan el resultado. Muchas de estas vías han sido fielmente preservadas a lo largo de la evolución. Así, tanto el estrés y los mecanismos de respuesta representan los jugadores en una batalla antigua. Muchas mutaciones que prolongan la vida parecen proporcionar un aumento global de la resistencia al estrés. Por lo tanto, una comprensión más completa de la respuesta celular al estrés debe ofrecer una imagen significativa del envejecimiento.

 

Entre las principales vías de señalización de estrés mediadores centrales se activan en respuesta a las lesiones oxidantes, son las señales extracelulares quinasa regulada (ERK) [77] , c-Jun amino-terminal quinasa (JNK) [78] y la proteína p38 cinasa activada por mitógenos (MAPK) en cascadas de señalización [79] ; los fosfoinosítidos 3-quinasa (PI(3)K)/vía de Akt, el factor nuclear (NF)-KB sistema de señalización [80] ; la activación de p53, y la respuesta de choque térmico, ver figura 2. La activación de estas vías no es exclusiva del estrés oxidativo, ya que se sabe que tienen un papel central en la regulación de las respuestas celulares, así como la regulación del crecimiento normal y el metabolismo. De hecho, en algunas situaciones la respuesta a los oxidantes puede implicar la sobre estimulación de las vías de señalización normal ROS-regulado [81] . En general, la respuesta de choque térmico, ERK, PI(3)/Akt y vías de señalización NF-B ejercen una influencia a favor de la supervivencia durante el estrés oxidativo, la activación de p53, mientras que, JNK y p38 son más comunes relacionados con la apoptosis. Sin embargo, numerosas excepciones a estas generalidades se puede encontrar.

 

 

 

Fig. 2. Producción ROS.

 

 

Los acontecimientos que conducen al iniciar la activación de las vías en respuesta a los oxidantes no se comprenden. En el caso de la activación de P53, el estrés oxidativo puede ser percibida como una consecuencia del daño en el ADN. Sin embargo, en algunas células, la expresión de P53 es resultado en el aumento del estrés oxidativo [82] , lo que sugiere que una consecuencia importante de la activación de P53 inducida por el oxidante es un nuevo aumento en el nivel de estrés oxidativo. Este ciclo de retroalimentación positiva puede ser importante en el compromiso de una respuesta apoptótica.

 

Oxidantes parecen activar la ERK y la PI(3)K/Akt principalmente a través de las vías de estimulación de los receptores del factor de crecimiento. Muchos receptores del factor de crecimiento se ha demostrado que sufren fosforilación en respuesta al tratamiento directo con oxidantes y agentes o condiciones que impidan la fosforilación del receptor, también inhibe la activación de ERK y Akt por oxidantes [83] . Uno de los mecanismos propuestos para explicar este efecto es mediado por la inactivación oxidante de las fosfatasas, actividad crítica necesaria para la desfosforilación (apagar) de los receptores del factor de crecimiento [84] . El apoyo a este mecanismo ha venido de la constatación de que el peróxido de hidrógeno, ya sea derivados exógena o endógena producido después de la estimulación del factor de crecimiento, de forma reversible puede inactivar la proteína tirosina fosfatasa 1B en las células^84, [85] . La activación del factor de crecimiento-receptor de las vías de señalización por los oxidantes es coherente con la demostración de que bajas concentraciones de peróxido de hidrógeno exógeno son mitogénicos [86] .

 

El estrés oxidativo puede inducir la activación de las vías de JNK y p38 cinasa por un mecanismo adicional. La tiorredoxina redox proteína reguladora (Trx) [87] se ha demostrado que se unen a la apoptosis de la señal de regulación de la quinasa (ASK1), un activador ascendente de ambos JNK y p38, y en condiciones normales inhiben su actividad [88] . Sin embargo, el estrés oxidativo causa la disociación de la activación Trx-ASK1 compleja y sguido de la JNK y p38⁸⁸. Del mismo modo, las pruebas bioquímicas indican que en ausencia de energía hizo hincapié en las condiciones une glutatión S-transferasa de JNK para inhibir su activación, pero que esta interacción también se ve afectada por el estrés oxidativo [89] . Estos resultados demuestran un acoplamiento íntimo entre las alteraciones en el estado redox intracelular y la actividad de vías activadas con el estrés. La observación de que múltiples vías son sensibles a un aumento en los niveles de ROS indica que estas vías pueden haber evolucionado, en parte, para permitir que los organismos puedan sobrevivir dentro de un ambiente aeróbico. Además, sugiere que un aumento de ROS podría no representar un enfoque común, si no universal de la señal de estrés celular.

 

Un efecto común de la activación de estas vías es un cambio en el patrón de expresión génica mediada en gran medida mediante la modulación de las actividades de los factores de transcripción. En consecuencia, un gran número de factores de transcripción sensibles oxidativos con el estrés y los genes se han identificado [90] ^, [91] y algunas de ellas han sido implicadas en influir en los procesos de envejecimiento. El efecto, ROS en la expresión y actividad de factores de transcripción es compleja y se produce en múltiples niveles, a menudo en un modo aparentemente antagónicos o paradójico. Por ejemplo, aunque ROS generalmente causa un aumento de AP-1 y el aumento de los niveles de translocación nuclear de NF-B, el estrés oxidativo puede al mismo tiempo, reducir la actividad transcripcional de estas moléculas a través de la oxidación directa de residuos de cisteína crítica contenida en el dominio ADN vinculante⁹⁰.

 

El análisis de la respuesta integrada celular al estrés oxidativo es un área que es especialmente adecuado para el análisis mediante una aproximación genómica o proteómica [92] ^, [93] . La caracterización inicial con esta última técnica en el peróxido de levadura impugnado revela más de 100 proteínas cuyos niveles de estrés oxidativo cambian [94] . Como era de esperar, ha establecido entre estas proteínas que participan en el barrido del ROS, así como proteínas de choque térmico y acompañantes. Casi una cuarta parte de las proteínas identificadas estaban involucradas en el metabolismo de los hidratos de carbono. En general, el estrés oxidativo reprime una serie de proteínas implicadas en la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico. Esto fue interpretado como un intento de restaurar los niveles de equivalentes de reducción como NADPH a expensas de la generación de ATP. Si estos resultados se confirman en los eucariontes superiores, implicaría que ROS no sólo puede ser subproducto del metabolismo, sino también regulador de las tasas metabólicas. Este concepto aún más difícil, provoca la distinción entre la hipótesis de tasa de la vida y la teoría de los radicales libres del envejecimiento y aumenta la posibilidad de que la tasa de vida pueda determinar el nivel de generación de oxidantes y que la generación de oxidantes puede a su vez modular la tasa de vida.

 

Varias de las vías activadas por el estrés oxidativo agudo muestran una actividad disminuida en función de la edad. En una variedad de sistemas modelo de paradigmas y el estrés oxidativo, como el estrés, la magnitud de la inducción de las proteínas de choque térmico, y Hsp70, en particular, se atenúa con la edad [95] ^, [96] . La familia de proteínas de choque térmico abarca muchos acompañantes que participan en la regulación del plegado, transporte y degradación de otras proteínas celulares. La relación entre el envejecimiento y la disminución de la solidez de esta respuesta de estrés no es clara, pero la evidencia indica que los niveles de elevación de la Hsp70 mejora la supervivencia de las células, mientras que al inhibir esta respuesta de estrés se reduce la supervivencia [97] .

 

En contraste con la atenuación relacionada con la edad en la inducción de proteínas de choque térmico en respuesta al estrés agudo, dos estudios utilizando el análisis de microarrays de ADN complementario para examinar los cambios globales asociados con la edad en la expresión génica en los tejidos del ratón proporcionan evidencia de que la expresión basal (que se observa en manifiesta la ausencia de estrés) de ciertas proteínas de choque térmico aumenta con el envejecimiento⁴⁵. Esta expresión elevada (que implica a otros miembros de la Hsp70) se interpretó que se produzca como respuesta a la acumulación asociada a la edad de las proteínas dañadas por oxidación. Elevaciones asociada a la edad en la expresión de las proteínas de choque térmico también se han observado en Drosophila [98] y Caenorhabditis elegans. En algunos sistemas, la tensión inducida por la activación de la vía de señalización de ERK también se atenúa con la edad [99] ^, [100] . Al igual que la respuesta de choque térmico, la activación de ERK ejerce una señal a favor de la supervivencia durante el estrés oxidativo [101] , por lo que reducción en la actividad de ERK en células envejecidas puede tener un impacto negativo en la supervivencia. Es también digno de mención que la activación de ERK en respuesta a la estimulación mitogénica también se reduce en función de envejecimiento [102] , de nuevo haciendo hincapié en la íntima relación entre las vías de respuesta al estrés oxidativo y proliferativa. La actividad basal de unión al DNA de NF-B se ha demostrado que aumenta con la edad, lo que también ha sido sugerido para reflejar el aumento del estrés oxidativo en las células y los tejidos de edad avanzada [103] . Sin embargo, como se expresión de la proteína de choque térmico, la evidencia indica que la activación aguda de este factor de transcripción por señales extracelulares en las células T disminuye con el envejecimiento [104] .

 

La genética, los fenómenos oxidativos y la longevidad. El estrés oxidativo y la capacidad de responder adecuadamente en el envejecimiento se deduce de los factores que aumentan la resistencia a la tensión, deben tener beneficios contra el envejecimiento y conducir a una mayor duración de la vida. En apoyo de esta afirmación, los vínculos genéticos entre la capacidad de respuesta de estrés y la longevidad se han establecido en C. elegans, Drosophila y ratones. En C. elegans, es una relación entre la vida y la resistencia al estrés, la cual fue demostrada por primera vez para la edad-1 mutante que también muestra las elevaciones dependientes de la edad en CuZn-SOD y catalasa activa [105] .

 

En la medida en que sus funciones son conocidas, se revelan muchas de las proteínas mutadas y genes implicados en la regulación del uso de la energía, y por lo tanto, potencialmente, el nivel de ROS. Por ejemplo, la edad-1 (age-1 gen), y los genes daf-2 y daf-16 en C. elegans se asocian con una vía de señalización similar a la insulina, regulan la formación de larvas dauer que permiten al gusano sobrevivir a períodos de escasez de alimentos. Age-1 y daf 2 parecen suprimir la actividad corriente abajo (downstream) de la meta daf-16, un factor de transcripción fork head [106] . Por lo tanto, la pérdida de la función de cualquiera de estos reguladores aguas arriba (upstream) aumenta daf-16, la función que provoca la vida. Es importante destacar que la no mutación de pérdida de función en daf-16, sólo impide la longevidad que confiere la age-1 y daf-2, pero también elimina la resistencia al estrés [107] , fortaleciendo así el vínculo íntimo entre la longevidad y la capacidad de respuesta de estrés asociados con esta vía. Lo que queda por determinar es cómo las mutaciones Dauer influyen sobre el desempeño de estrés y la longevidad. Otro gen en C. elegans cuya mutación confiere una mayor longevidad y capacidad de respuesta al estrés es clk-1 [108] . clk-1 codifica una proteína mitocondrial homóloga a una proteína de la levadura que participa en la síntesis de la coenzima Q, un transportador de electrones necesarios para la respiración. Aunque su función biológica en el nematodo no es clara, clk-1 mutantes se cree que estimulan el ciclo de vida mediante la reducción de la tasa de metabolismo, que a su vez podría conducir a una menor acumulación de daños resultantes de los subproductos metabólicos como ROS. De acuerdo con esta hipótesis, la sobreexpresión de clk-1 lleva a una reducción en el rango de vida [109] .

 

Las mutaciones genéticas que resultan en esperanza de vida reducida en C. elegans también se han observado. Por ejemplo, la evaluación de los genes asociados con el envejecimiento, dos de estas mutaciones son, mev-1 y ctl-1, merecen mención especial, ya que parecen estar vinculadas al estrés oxidativo. mev-1 codifica una subunidad de la enzima citocromo b succinato deshidrogenasa, un componente del complejo II de transporte de cadena de electrones mitocondrial [110] . Estos animales han puesto en peligro la función mitocondrial, por la reducción de actividad de la SOD citoplasmática y muestran hipersensibilidad al oxígeno. ctl-1 codifica una catalasa localizada en el citosol [111] . Es probable que contribuyan a las defensas antioxidantes de las células, pero ctl-1 mutante no ha sido examinado directamente para la capacidad de respuesta al estrés oxidativo. Sorprende, que la pérdida de la función ctl-1 también elimina la longevidad conferida tanto por la vía dauer mutante y clk-1. Otra evidencia de un vínculo entre la longevidad y la resistencia al estrés oxidativo en el nematodo se ha obtenido con un método farmacológico para impulsar defensas antioxidantes [112] . El tratamiento de C. elegans de tipo silvestre con SOD sintético/miméticos catalasa demostró prolongar la vida media en un 44%. Por otra parte, el agente fue también eficaz en la restauración de vida normal con mev-1 mutante.

 

Una relación similar entre la longevidad y la resistencia al estrés también existe en la Drosophila. Varias cepas de moscas seleccionadas observaron resistencia al estrés oxidativo, que en algunos pasos también se correlaciona con una mayor actividad de las enzimas antioxidantes [113] . Además, al menos un gen, Matusalén (MTH), se ha identificado cuya mutación no sólo mejora la longevidad, sino también aumenta la resistencia al estrés térmico [114] .

 

La restricción calórica y estrés oxidativo. Limitar la ingesta de alimentos, o la restricción calórica, se ha demostrado que prolonga la vida útil en una amplia gama de especies y en los roedores que también retarda la progresión de una variedad de enfermedades asociadas a la edad [115] . Aunque varias teorías han surgido en los últimos años para explicar los efectos anti-envejecimiento de la restricción calórica, una hipótesis propone que actúa disminuyendo el estrés de oxidación [116] . En apoyo de esta hipótesis, la tasa de generación de oxidantes de la mitocondria de los ratones calóricamente restringida es significativamente menor que el de sus homólogos que reciben alimentados a voluntad, la restricción calórica reduce la acumulación asociada a la edad de las proteínas dañadas por oxidación, lípidos y DNA¹¹⁵. La restricción calórica también evita que muchos de los cambios en la expresión genética y el factor de transcripción que normalmente ocurren con el envejecimiento, se atenúen en la tensión inducida por expresión de Hsp70 [117] .

 

Los seres humanos y muchas otras especies, sufren senescencia, la mortalidad y la fertilidad, en una correlación fuerte. Los modelos matemáticos muestran cómo la demografía puede profundizar la comprensión de la evolución del envejecimiento. ¿Por qué los seres humanos nos deterioramos con la edad?, ¿y por qué es esta senescencia que es común a través de muchas especies, y al mismo tiempo no todas las especies la comparten? Una respuesta breve es que crecemos al envejecimiento porque continuamente sufrimos daños, y porque algunos, pero no todo se reparan. El desequilibrio acumulado entre el daño y la reparación produce la senescencia, con el aumento de la mortalidad y la fecundidad con la edad avanzada.

 

Se hace indispensable contar con conceptos de los procesos ontogénicos y filogénicos en un desarrollo específico de carácter biológico, esto permitirá observar, con mayor profundidad tanto aspectos dentro de un pretendido "desarrollo" estructural en su perspectiva original o natural de referencia, como a su vez en sus formaciones culturales y artificiales. De este modo, se pueden establecer parámetros más correctos que busquen modelar desarrollos prototipo adecuados a cada cual en su relación con el sistema del entorno donde actúan,  por ejemplo, el caso de mordeduras de serpientes, estos prototipos son indispensables para desarrollar instrumentos enzimáticos que neutralizaran el veneno ^[118] .

 

En un modo generalizado un proceso ontogénico es la expresión armónica de todo desarrollo biológico individual o de sistemas autónomos, en la búsqueda de plenitud en su crecimiento interno y en constante correlación con el medio donde adquiere este desarrollo. Proceso, además, que busca satisfacer las premisas genéticas establecidas por la evolución natural para esa individualidad o unidad autónoma como potencial interno en respuesta al desafío externo. [119] Esta ontogénica puede ser extendida a todo proceso funcional que pretende adecuarse a condiciones homeostáticas.

 

Se han propuesto varias ecuaciones que describen las trayectorias de crecimiento ontogénico en organismos, que justifican principalmente la bondad de atacar el problema así, en lugar buscar una precisión sobre mecanismos biológicos. Geoffrey deriva un modelo cuantitativo general [120] basado en los principios fundamentales para la asignación de energía metabólica entre el mantenimiento de tejido existente y la producción de nueva biomasa. [121] El modelo mantiene la base derivada de las relaciones alométricas para las proporciones de crecimiento y el cronometrando de eventos históricos de vida.

 

,

 

donde B  es el flujo de energía entrante; Z proporción del gasto energético por mantenimiento de tejido; P proporción del gasto por formación de nuevo tejido y M es la proporción del gasto de energía por comunicación celular.

 

El desarrollo ontogénico es producto del combustible llevado en el metabolismo y ocurre principalmente por la división celular. Se transporta la energía entrante y materiales del ambiente a través de los sistemas de red de bifurcación jerárquicos para todas las células. Estos recursos se transforman en energía metabólica que se usa para sostener las actividades de la vida. Durante el crecimiento, algún fragmento de esta energía se asigna a la producción de nuevo tejido. Así, la proporción de transformación de energía es la suma de dos condiciones –minimizando el gasto por comunicaciones-, una de los cuales representan el mantenimiento de tejido existente y el otro, la creación de nuevo tejido. Esto se expresa por la ecuación de conservación de la energía:

 

  (1)

 

 

La proporción de flujo de energía de estrada al sistema se denota con B, es la media proporcional metabólica del organismo entero en reposo en un momento t, Bc es la proporción metabólica de una sola célula, Ec es la energía metabólica exigida para crear una sola célula y Nc es el número total de células; la suma es sobre todos los tipos de tejido. Se ignoran posibles diferencias entre los tejidos, el promedio de la célula típica se toma como la unidad fundamental. El primer término, NcBc, es el poder necesario para sostener al organismo en todas sus actividades, considerando que el segundo es el poder asignado a la producción de nuevas células y por consiguiente al crecimiento. Se asumen Ec, Bc, y la masa de una célula mc, son independientes de m por permanecer constantes a lo largo del crecimiento y desarrollo.

En cualquier tiempo t la masa del cuerpo total m =  mcNc, la ecuación (1) puede escribirse como:

 

 

 

 

 

Como m_c es constante y Nc=m/ m_c entonces:

 

 

 

 

 

                  

     (2)

Ahora, si B = B₀ m^3/4 dónde B₀ es constante dada por taxonomía, entonces,

 

       (3)

 

Donde  - es definición-  aB0 mc/Ec y b Bc/Ec. El ¾ es un exponente que se apoya bien en los datos en mamíferos , pájaros , peces ,  moluscos y planta . Aunque algunos mamíferos pueden mostrar fluctuaciones alrededor de la escala de la potencia ¾.

Un modelo se desarrolló para entender el exponente ¾ más generalmente y la potencia ¼,  ubicuo que ocurre en la alométrica biológica, es basado en la premisa que la tendencia de selección natural a perfeccionar en el transporte de energía, ha llevado a la evolución como una red  fractal de distribución. El exponente ¾ fue mostrado para ser relacionado a la escala del número total (N_t) de unidades terminales (los capilares) en la red: B  m^3/4  de N_t . En contraste, el número total de células, N_c  m. Así, la razón para los exponentes diferentes de m en las dos condiciones en el lado derecho de la ecuación (3) es que la red reprime el número total de unidades de suministro (los capilar) para diferentes escalas del número total de las células. Este desequilibrio entre el suministro exige finalmente el crecimiento de los límites. Si los exponentes fueran el mismo, entonces dm/dt  0, los organismos continuarían creciendo indefinidamente. Nosotros tenemos una explicación fundamental por consiguiente para el origen de crecimiento determinado en el tamaño asintótico máximo que alcanza  del cuerpo, M. Esto ocurre cuando el dm/dt = 0, dando M = (a/b)⁴ = (B₀ m_c/B_c)⁴. Así, la variación en M entre las especies dentro de una taxonomía dónde B₀ y m_cno cambian, es determinado por la variación sistemática en el ser de la proporción metabólica celular, B_cque se escala como M^1/4. Dentro de un taxon B₀, m_c y E_c son aproximadamente constantes, para que a sea aproximadamente independiente de M, considerando que b (= a/M^1/4) debe escalar como M^1/4. Entre diferentes grupos sin embargo, varia mientras refleja las variaciones principalmente en B₀. La ecuación (3) puede re-expresarse por consiguiente como

 

 

 

Si la integramos:

 

 

 

Otro modelo es el Modelo alométrico de cascada.

 

 

Donde MR es la proporción metabólica en cualquier estado dado, M es la masa del cuerpo, a es un coeficiente, el b_i es el exponente de escala del proceso i, y el c_i es el coeficiente de control del proceso i. Los coeficientes de control son escogidos para que

 

 

La alométria de cascada  es un principio unificador de los efectos de masa en el metabolismo.

Entender la asignación de energía metabólica entre el sustento de un organismo y su crecimiento es un problema importante en la ecología. Una curva universal parámetrica que describe el crecimiento de muchas especies.

Cuanto más invierte un organismo en reparación, menor degeneración presenta con la edad. Si la reparación es suficiente, entonces el organismo puede mantenerse. Tal sustento sin embargo, es costoso y requiere de recursos del organismo que de otro modo podría invertir en una mayor reproducción. La evolución darwiniana optimiza el equilibrio para que cada uno siga trayectorias específicas por edad en especies que dependen del medio ambiente .  Estos modelos se basan en la hipótesis de una población estacionaria cerrada a la migración en un entorno constante, donde la densidad poblacional regula tamaño de la población a través de la supervivencia de las crías. En una población, la aptitud darwiniana viene dada por la tasa neta de reproducción:

 

 

 

Dónde l(x) denota la supervivencia de la edad de madurez a la edad x, y m(x) denota la reproducción específica por edad. La edad es a escala para ser igual a cero en la madurez reproductiva y la mortalidad de menores está implícitamente incluida en m(x). Si la reproducción es constante a lo largo de  la edad, entonces m(x) = m es igual a la producción de progenie, por unidad de tiempo a lo largo de la vida, que sobreviven a la madurez reproductiva, y R es igual al producto de la esperanza de vida en la madurez reproductiva, e_o, los tiempos reproducción, m, la esperanza de vida en la madurez reproductiva dada por:

 

 

Y por lo tanto

 

 

El equilibrio en la asignación de recursos entre la supervivencia y la reproducción implica que a medida que aumenta el nivel de m, disminuye la esperanza de vida e_o. De esta manera, a pesar de que m se supone que es constante, la comprensión básica acerca de cómo la negociación minorista entre la supervivencia y la reproducción determinan la senescencia vs sustento, se puede calcular sin especificar la edad de la dependencia de fertilidad.

Tenga en cuenta que para algunas especies lo importe de las reparaciones necesarias para eliminar el deterioro, podría ser imposible para el organismo, incluso sin tener ninguna relación con la reproducción. En este modelo, nos centramos en las especies que potencialmente serían capaces de lograr el sustento si se desvían recursos suficientes al mantenimiento de la reproducción.

Suponga que los individuos crecen a su tamaño final y llegan a la reproducción madura a una edad definida como la edad 0. Estrategias de subsistencia o senescencia la denotamos por ° y *, respectivamente. Siendo m^o el nivel de reproducción por unidad de tiempo, si una persona goza de sustento después de la madurez. Sea m* es el nivel si el individuo sufre la senescencia después de la madurez. En general, m*>m^o, debido a que más recursos están disponibles para la reproducción si el organismo no gasta por el mantenimiento excesivo.

Sea μ^o la fuerza de mortalidad que da sustento; e^o la esperanza de vida es o simplemente el μ^o inversa, porque

 

 

Esto quiere decir que la historia de muchas especies, la vida será el balance entre el sustento o senescencia. Hay, sin embargo, algunas especies con individuos que pueden elegir sustento o senescencia en función de las claves del entorno: reinas vs trabajadores en especies sociales son un ejemplo. Para otras especies pueden ser posible empujar las sucesivas generaciones de subsistencia hacia la senescencia o visa-versa por las manipulaciones del medio ambiente. La identificación y el estudio de estas especies, las más convenientes son las de vida corta que permiten a investigadores profundizar en la comprensión de cómo evolucionó el sustento y la senescencia.

En síntesis podemos concluir. El envejecimiento normal es un fenómeno complejo, multifactorial, “irreversible”, gradual y adaptativo, que tiene lugar durante la última etapa del ciclo vital, es  caracterizado por modificaciones morfológicas, fisiológicas, bioquímicas, psicológicas y sociales propiciadas por cambios inherentes a la edad y al desgaste acumulado en un ambiente determinado, en el ser humano, se asocia con una acumulación de grasa corporal, el desarrollo progresivo de la resistencia a la insulina y la obesidad; enfermedades asociadas que contribuyen a disminuir la esperanza de vida ^{, , , ,} .

Se han postulado varias teorías que explican el proceso del envejecimiento desde el punto de vista evolutivo. Una de las teorías más aceptadas para organismos silvestres es de la mortalidad extrínseca que postula que la muerte natural no es producto de la vejez, sino de condiciones extrínsecas del ambiente. En las especies silvestres, el envejecimiento no es un proceso frecuente, dado que la predación, los accidentes naturales, las condiciones ambientales drásticas y las infecciones acaban con los individuos en edades tempranas. Cuando la longevidad de las especies escapa del control de la naturaleza, tal y como ocurre con una población protegida como la humana o los animales domésticos, la muerte se convierte en un proceso intrínseco que se relaciona con la vejez. Todas las adaptaciones que disminuyen la muerte extrínseca, tales como alas, caparazones, conchas, entre otros, favorecen una longevidad más prolongada .

Desde un punto de vista antropocéntrico, se consideran poblaciones envejecidas aquéllas en las que existen proporciones elevadas de personas mayores de 65 años. En su conjunto, Homo sapiens no es una especie muy envejecida, aunque probablemente lo sea en un futuro próximo (véase tabla 1) (en el año 2000, un 8% de personas era mayor de 60 años y en el 2025 lo será el 16%). La distribución no es homogénea ni entre países, ni entre sexos, ni entre sectores sociales diferentes de un mismo país; las poblaciones más envejecidas se encuentran en los países occidentales y Japón, y las que menos en los países en desarrollo¹³¹.

Tabla 1. Proporción de personas mayores de 65. Sobrevientes (lx), a los 65 años y a los 80 años. Esperanza de vida (EV₀) al nacer en hombres (H) y en mujeres (M), y mortalidad infantil en algunos países del mundo y en el conjunto de nuestra especie en 2001. (La edad mediana de muerte corresponde a 1990). Tomado de Bernis, 2004.

 

Muchas personas temen envejecer, pues es sabido que la vejez implica un deterioro fisiológico capaz de incrementar la vulnerabilidad de nuestro organismo, al enfrentar ciertos retos del ambiente, así como un riesgo de enfermedad y muerte (veasé Fig. 3) [137] .

Fig. 3. Representación de la pérdida de capacidad funcional a lo largo del ciclo vital. El nivel de máxima funcionalidad alcanzado en etapas tempranas, y la edad cronológica a la que se alcanza, determinan respectivamente la capacidad funcional en la vejez, y su velocidad de pérdida. Tomado de Bernis, 2004.

Independientemente del grado de envejecimiento poblacional, el número absoluto de ancianos ha crecido de manera espectacular en todas las poblaciones del mundo; de hecho, dos tercios de los 600 millones de ancianos se concentran en los países en vías de desarrollo, especialmente en China e India, que mantienen poblaciones todavía jóvenes¹³¹.

Cada especie tiene programada una edad de inicio a toda una serie de eventos que conducen a la vejez, por lo que retrasar el envejecimiento implicaría demorar el reloj biológico, pero de cualquier manera éste no se detiene, el tiempo o plazo de vida de una especie ya está definido; por ejemplo, el plazo de vida humano puede ser de unos 115 años, pero esto depende de muchas variables¹³⁷.

Los procesos ontogénicos (procesos evolutivos de un individuo dentro de una especie), la secuencia en que ocurren y su expresión fenotípica están genéticamente programados y ambientalmente limitados. La expresión de los genes que determinan las características bioquímicas, somáticas y cognitivas que singularizan nuestros ciclo vitales requiere el aporte constante de energía y materia para poder mantener las funciones vitales, además de mecanismos de protección frente a factores ambientales que, como las radiaciones o los productos acumulados del metabolismo celular o de errores de codificación, pueden dañar la estabilidad y alterar la expresión génica. Lo que ocurre en cada etapa está condicionado por lo que ha ocurrido en las anteriores, de manera que la acción de factores limitantes del medio en etapas tempranas del ciclo vital pueden tener consecuencias a largo plazo sobre el proceso de envejecimiento, algunas evidencias sugieren que la aceleración en los procesos de desarrollo se acompañan de un inicio más temprano de los proceso involutivos, y otras, que el riesgo de padecer algunas enfermedades en la vejez se asocia con situaciones de derivación ambiental en las etapas tempranas [138] .

El proceso de envejecimiento limita el tamaño de las poblaciones y acelera el cambio de las generaciones para adaptarse apropiadamente a las modificaciones en el ambiente. No se trata de un proceso universal puesto que no se experimentan estos fenotipos en todos los organismos vivientes. Las amebas y los procariotas, por ejemplo, no envejecen y mantienen su capacidad metabólica y reproductiva intacta mientras viven¹³⁶.

Metz-Baer y Bravo-Zehnder,  mencionan que muchos de los procesos en biología, tales como la diferenciación y el desarrollo, aumentan la complejidad del organismo. A diferencia de estos, en el proceso de envejecimiento aumenta la entropía culminando con la muerte del ser vivo. Los seres vivos han sido diseñados para reproducirse y posteriormente extinguirse, puesto que la evolución favorece la reproducción frente a la inmortalidad. De esta forma, una vez traspasado el umbral que deja atrás el período fértil de la vida, el deterioro de los seres vivos prevalece por sobre la síntesis y el organismo envejece [139] .

Se han descrito varios mecanismos que modulan el proceso del envejecimiento, entre ellos, el efecto del estrés oxidativo, la restricción calórica, la capacidad de reparación y mantenimiento del material genético y la relación de los factores de crecimiento con la progresión hacia la vejez (Campos  y Barzuna, 2004 ).

Por ejemplo, se sabe que las variaciones de temperatura modulan el envejecimiento y las características del ciclo vital en poiquilotermos, los gusanos, moscas y peces. En invertebrados, la temperatura afecta su vida útil. Valenzano, et al., en el 2006 realizaron estudios con Nothobranchius furzeri, un pescado de corta vida, el cual está vinculado con la aceleración y la expresión de marcadores biológicos de envejecimiento, de manera que lo emplearon para probar los efectos experimentales en los rasgos de la historia de vida de los vertebrados. Ellos muestran que la disminución de la temperatura de 25°C a 22°C aumenta tanto la mediana y máxima vida útil, también retarda la disfunción del sistema locomotor relacionado con la edad y los déficits de aprendizaje, al igual que reduce la acumulación de lipofuscina marcador de la edad.

La capacidad que tiene un mismo genotipo de expresarse de manera diferencial en función de las condiciones ambientales en las que viven los individuos se llama ecosensibilidad, y es el resultado de respuestas o ajustes biológicos a través de los factores hormonales y de reguladores metabólicos de la energía¹³¹.

Otro proceso que interviene en el proceso del envejecimiento es que cada célula hija es “casi” una copia idéntica de la célula madre con una sutil pero importante diferencia, sus cromosomas son más cortos. Normalmente los cromosomas tienen un estrechamiento de ADN en cada uno de sus extremos conocidos como telómeros. Estas estructuras no llevan información genética pero ejercen su función como una especie de “bomba de tiempo” cuya integridad conserva la capacidad celular para dividirse. Entre más divisiones celulares, los telómeros son más cortos llegando un momento en que la célula pierde su capacidad de división^{136, [140]} .

Como se ha mencionado en capítulos anteriores, la célula actúa como la unidad anatómica y funcional de todo ser vivo, un conjunto de células da lugar a los tejidos y por lo tanto a los órganos y sistemas que trabajan de manera integral para darle manutención al individuo eucariota que están integrando. La célula depende para su normal funcionamiento en primera instancia de la producción de energía, la cual al ser utilizada le permite realizar trabajo y al mismo tiempo generar energía (calor), fundamental para mantener la temperatura corporal. La generación de energía proviene principalmente de la actividad de sus mitocondrias, las mitocondrias son estructuras primitivas originadas por una endosimbiosis de una bacteria purpúrea hace 1,500 millones de años, la cuál para evitar su extinción evolucionó, adaptándose para sobrevivir integrándose a la célula y asumió el rol de la generación de energía mediante la producción de ATP a través del proceso de respiración celular¹³⁷.

Las moléculas que constituyen a los seres vivos son principalmente carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, estos últimos, aunque presentes en una menos proporción, fueron las moléculas encargadas de los primeros procesos químicos organizados que dieron origen a la vida, el primer ácido nucleico en formarse fue el ARN. El ARN es un ácido nucleico muy frágil y de corta vida, por lo que éste tuvo que encontrar la manera de almacenarse en una forma más resistente, dando origen al DNA forma casi eterna de almacenamiento de información genética. Este maravilloso fenómeno se logró a través de la enzima transcriptasa reversa esencial para este proceso. Otro gran evento evolutivo a favor de la vida fue la aparición de una membrana celular impermeable al agua (formada por una doble capa de lípidos) con el objeto de preservar un medio interno (intracelular) rico en potasio, en el cuál, tanto el material genético como las enzimas y procesos biológicos pudieran actuar. El proceso final de la generación de ATP se realiza en las proteínas de la cadena transportadora de electrones o citocromos los cuales son codificados por el propio ADNm (ácido desoxirribonucleico mitocondrial). La mitocondria entonces es autónoma, posee su propio ADNm que regula no solamente el funcionamiento autónomo mitocondrial y la codificación genética de sus diferentes estructuras (genes mitocondriales) si no también tiene la capacidad de replicarse y dar origen a la reproducción mitocondrial interna independiente de la reproducción celular¹³⁷.

La amplia evidencia a partir de organismos modelo ha identificado que una sutil variación en los genes puede influir drásticamente en la esperanza de vida. Los genes clave y vías moleculares que se han identificado hasta el momento codifican para el mantenimiento y los mecanismos de reparación que reducen al mínimo la acumulación relativa a la edad de daño permanente [141] .

Las doctoras Bratic y Trifunovic (2010), basándose en estudios gerontológicos llevados a cabo en los últimos 20 años, han identificado algunos elementos involucrados en el proceso de envejecimiento, los cuales apuntan hacia la mitocondria como uno de los orgánulos clave de la longevidad. Por otro lado, las mismas investigadoras observaron que una variedad de fenotipos de la vejez, tales como pérdida de peso, pérdida y encanecimiento del cabello, osteoporosis, encorvamiento de la columna vertebral (joroba), reducción de la masa muscular y disminución de la fertilidad coinciden con un mayor daño mitocondrial en las células del organismo¹³⁴.

En la mitocondria se lleva a cabo la respiración aeróbica, y como en toda combustión, se utiliza oxígeno y al mismo tiempo libera radicales libres o especies reactivas de oxígeno. El oxígeno que representa el 20% de la atmósfera es esencial para la vida, pero al mismo tiempo es la fuente principal de radicales libres entre ellos los más importantes, –moléculas de oxígeno altamente reactivas que no fueron completamente reducidas a agua–, los cuales son capaces de reaccionar con lípidos, proteínas o ácidos nucleicos como el ADN, causando un daño celular que se acumula a lo largo del tiempo y es considerado una fuente de envejecimiento. El ADNm muta diez veces más rápido que el nuclear de tal manera que cada mitocondria cuenta con al menos diez copias de ADNm, y este es su principal mecanismo protector contra daños. No obstante, la sobreproducción de radicales libres puede acelerar la velocidad con la cual se acortan los telómeros, y con ello contribuir al envejecimiento celular¹³⁷.

Romero y colaboradores (2010) mencionan que durante el envejecimiento, la propia mitocondria sufre alteraciones tanto en la estructura –al hacerse irregular, delgada y larga– como en la función que lleva al deterioro del proceso de respiración aeróbica; en consecuencia, la producción de ATP disminuye y la generación de radicales libres aumenta; este deterioro de la función mitocondrial podría estar relacionado con una acumulación de mutaciones en el ADNm, lo que, a su vez, conduciría a la síntesis de proteínas mitocondriales defectuosas o, incluso, a suspender la producción de éstas. Un adulto de 65 años tendrá cerca de la mitad de sus moléculas de ADNm dañadas, con una pérdida similar en la capacidad respiratoria mitocondrial; debido a ello, comúnmente se observa en las células viejas un incremento en la cantidad de las mitocondrias, así como en su tamaño, mecanismo que intenta compensar el declive funcional de la mitocondria en la vejez¹³⁷.

Durante el envejecimiento, el musculo esquelético sufre sarcopenia, una enfermedad caracterizada por una pérdida de masa de las células musculares y las alteraciones de la función contráctil. El origen de estas disminuciones se desconoce, pero las evidencias sugieren que puede atribuirse en parte a la disfunción mitocondrial [142] .

El cáncer es otra enfermedad relacionada con la edad, fundamentalmente es una  compleja interacción con el crecimiento celular, la división, la metástasis y la muerte, los procesos relacionados a la mitocondria a través de la energía del metabolismo [143] .

Se ha advertido que el envejecimiento natural se deriva de un cambio inevitable en ciertos parámetros de los sistemas de control fisiológico bajo la influencia de condiciones ambientales inadecuadas, Khalyavkin y Yashin en el 2006, mencionan que la tasa de envejecimiento es proporcional a la diferencia entre las señales multidimensionales del hábitat de acuerdo a su adaptación evolutiva y a las señales del entorno real [144] . Los niveles bajos en la temperatura ambiental y una dieta moderada extienden la vida en diversos organismos [145] .

Por otro lado Dröge y Schipper en el 2007, señalan que el envejecimiento del cerebro está asociado con un desequilibrio progresivo entre las defensas antioxidantes y las concentraciones intracelulares de especies reactivas del oxígeno, sobre la base de aumentos en los productos de la peroxidacción de lípidos, la oxidación de proteínas, y la oxidación del ADN [146] . Sin embargo, se correlaciona varias correlaciones de envejecimiento se han demostrado mejor por los oxidantes. El daño oxidativo del ADN mitocondrial y la cadena de transporte de electrones, las pertubaciones en hierro cerebral y la homeostasis del calcio, y los cambios en la homeostasis del plasma de la cisteína puede representar por completo las causas y consecuencias de que el estrés oxidativo aumente.

 

ADNmt, AGE, AKT, Alelos deletéreos, AP- 1, ASK ,ATP, Coenzima Q, Ctl-1, Dauers, Diversidad biológica, DNA, Edad, Envejecimiento, ERK, Estocasticidad, Estrés oxidativo, Fertilidad, Gemación asexual, Hsp70, Inestabilidad genómica, Iteroparous, JNK, Línea de germen, Longevidad, Mantenimiento somático, Mortalidad intrínseca, MTH, Muerte, NADPH, NF-B, Ovocitos, P38, P53, Pleiotropía, Poiquilotermos, Polimerasa, Radicales libres, RAS, Redox, ROS, Semélpara, Senescencia, SOD, Soma, Superóxido, Tasa metabólica, Termogénesis, UCP, UV, Vigor fisiológico

 

 

 

 

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