USO DE GLIFOSATO Y SU RECONOCIMIENTO COMO POTENCIAL CANCERÍGENO
El glifosato o N-(fosfonometil) glicina, representa uno de los herbicidas más ampliamente utilizados mundialmente, desde su síntesis en 1950 por Henri Martin y posterior descubrimiento como potencial pesticida en 1970 por John Franz. En México, el herbicida más utilizado es el glifosato, que ocupa el 45% del mercado de herbicidas. El éxito del uso del glifosato en la agricultura intensiva se debe en buena medida a que es uno de los herbicidas sistémico de amplio espectro1. En el año 2000 se generó una explosión del consumo de este herbicida, ya que la patente de este agroquímico expiró y en consecuencia el costo disminuyó, haciéndolo accesible para todos los agricultores en el país y mundialmente, aunado a esto, en 1900 se desarrollaron cultivos transgénicos resistentes que permitieron usar este químico tan potente para el control de arvenses sin dañar los cultivos principales2–4. En la agricultura moderna, las plantas transgénicas empleadas en la producción de alimentos exhiben una alta tolerancia a niveles intracelulares elevados de este compuesto5.
El uso intensivo de glifosato ha suscitado una creciente preocupación, debido a su toxicidad y consecuencias potenciales para la salud de los agricultores y de la población, al detectarse trazas de este químico en productos derivados de la agricultura, especialmente del maíz, cereales y granos que son la base de la alimentación. El glifosato se ha considerado toxicológicamente dañino, asociado a enfermedades neurodegenerativas y está clasificado como agente potencialmente cancerígeno62,7
El glifosato actúa como inhibidor competitivo de la vía del shikimato, vía indispensable para la supervivencia de las plantas. Puntualmente, el glifosato inhibe la enzima (EPSPS) 5-enolpiruvil shikimato-3-fosfato sintetasa presente no solo en plantas sino también en bacterias. Esta enzima cataliza la reacción entre shikimato 3-fosfato y fosfoenolpiruvato generando 5-enolpiruvillshikimato-3-fosfato, un precursor de la biosíntesis de aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina, triptófano) y su inhibición conduce la muerte en pocos días8. Inicialmente, la ausencia de la vía del shikimato en mamíferos relajó los cuestionamientos sobre la seguridad de su implementación en los cultivos vegetales. Sin embargo, su uso desmedido a lo largo de los años ha suscitado una creciente preocupación sobre su posible toxicidad y consecuencias para la población humana debido a la presencia de residuos de este pesticida en productos agrícolas, suelos, muestras ambientales y alimentos procesados7,9,10.
El riesgo incrementado de desarrollar algún trastorno por la exposición a pesticidas se debe a su rápida absorción vía dérmica, oral, pulmonar y acumulación en el cuerpo, principalmente en la grasa, hígado, riñones, intestino delgado y colon. La eliminación del glifosato de produce principalmente a través de las heces fecales ~90 % y la orina en las 48 horas posteriores a su exposición.
La organización Mundial de la Salud estima que en países en desarrollo cerca de 3 millones de trabajadores agrícolas desarrollan eventos severos de envenenamiento anualmente, de los cuales 18,000 de estos eventos culminan en la muerte del trabajador11. En la actualidad el glifosato se encuentra clasificado en la categoría IV de los herbicidas de menor toxicidad o de efectos cuasi no tóxicos/propiedades no irritantes por la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (IRAC). Datos recientes apuntan a que la toxicidad aguda del glifosato presente en el ambiente no representa un riesgo para la salud dentro de los parámetros establecidos. El glifosato es usualmente detectado en la sangre, orina y leche materna humana en niveles de 0.26–73.5 µg/L en los trabajadores expuestos y niveles de 0.16–7.6 µg/L en la población general. Este escenario se modifica tras la exposición crónica a bajas concentraciones de este compuesto demostrando ejercer efectos perjudiciales a la salud humana.
El hígado como el órgano crítico en la detoxificación de xenobióticos ha sido un blanco en la posible toxicidad del glifosato. Las observaciones de lesiones menores y el desarrollo de fibrosis severa en ratas expuestas a altos niveles de glifosato. El desarrollo de fibrosis severa es un evento que refleja además una función hepática decaída, incluidas las funciones asociadas a la regulación metabólica. Dentro de los mecanismos propuestos de la toxicidad del glifosato y otros herbicidas corresponden al desarrollo de disbiosis intestinal, la generación de estrés oxidativo y la disrupción endócrina.
El microbioma intestinal es considerado como la comunidad de microorganismos (bacterias, arqueas, hongos y virus) que se encuentran colonizando el tracto gastrointestinal. El microbioma intestinal regula las vías metabólicas involucradas en la homeostasis de energía, metabolismo de glucosa, lípidos y el metabolismo de ácidos biliares. La habilidad del glifosato para inhibir la enzima EPSPS en el contexto del microbioma intestinal ha mostrado afectar los géneros de bacterias categorizadas como benéficas Enterococcus spp., firmicutes/bacteroides. Estas bacterias desempeñan una participación esencial en la inhibición del crecimiento de otros patógenos. Por lo que su disminución favorece el crecimiento de géneros considerados como perjudiciales Clostridium spp. y Salmonella que además han mostrado resistencia a la presencia de glifosato. Lo anterior sugiere la habilidad del glifosato para causar disbiosis intestinal en las personas expuestas a glifosato por ingestión accidental o de productos alimenticios contaminados. La disbiosis intestinal es un fenómeno caracterizado por la pérdida del equilibrio entre la presencia de bacterias benéficas y prejudiciales12. La disbiosis intestinal puede dar lugar a múltiples trastornos que van desde afectaciones neurológicas hasta el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, el desarrollo de desórdenes gastrointestinales funcionales, desregulación del sistema inmune y la afectación de órganos primarios debido a la presencia de inflamación sistémica y alteraciones en la permeabilidad inestinal13,14.
El estrés oxidante ocurre cuando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) supera los mecanismos de defensa antioxidantes del cuerpo, causando daño a las macromoléculas incluidos ácidos nucleicos, las proteínas y los lípidos15. La generación de ROS y RNS en mamíferos se encuentra asociada con el desarrollo de cáncer, inflamación, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. La inducción de estrés oxidante por el glifosato ha sido demostrada por la inducción de hiperplasia uterina, leiomiomas y neurotoxicidad en ratones, metilación del DNA cerdos y daño al DNA en renacuajos de Rhinella arenarum16.
Fisiológicamente el estrés oxidativo es un evento usualmente acompañado de la presencia de inflamación. En este sentido, la exposición a glifosato ha mostrado incrementar la producción de citocinas proinflamatorias, principalmente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón C (IFN-C) e interleucina 1 beta (1L-1β), así como promover la activación y translocación del factor nuclear kappa B (NF-ᴋB). La activación del NF-ᴋB participa además en la regulación de la expresión de genes antiapoptóticos y proapoptóticos implicados en la supervivencia celular. Aunado a ello le regulación del NF-ᴋB puede dar lugar a efectos tanto carcinogénicos como quimioprotectores17, una función dual que el glifosato parece ejercer sobre las líneas celulares cancerosas.
En el contexto de la disrupción endócrina el glifosato induce 8 de las 10 propiedades funcionales que interfieren en la regulación fisiológica de las hormonas15,18. Estos son enlistados a continuación.
Las consecuencias del posicionamiento del glifosato como potencial disruptor endocrino son reflejadas principalmente por afectaciones en el sistema reproductivo, el sistema óseo, los procesos de crecimiento y el desarrollo de cáncer. En líneas celulares humanas, el glifosato ha aumentado el hallazgo de aberraciones cromosómicas e induce su proliferación a través de la interacción con los receptores de estrógeno16. La habilidad del glifosato para causar efectos genotóxicos y alterar el funcionamiento de la vía del estrógeno sugiere su potencial para interactuar con el DNA provocando la inducción de mutaciones o el silenciamiento de genes supresores de tumores que favorecen la aparición de cáncer por su exposición prolongada. Inesperadamente, el mecanismo de acción herbicida del glifosato en plantas y microorganismos es recapitulado en las líneas de cultivo celular cancerosas. La glicina, aminoácido no esencial importante en la supervivencia celular puede ser endógenamente producido a través de la conversión del aminoácido serina por la enzima serina hidroximetiltranferasa en células animales. La evidencia experimental índica que el glifosato es capaz de inhibir el crecimiento de células cancerosas a través de inhibir la fase S del ciclo celular y producción endógena de glicina y de modificar la expresión de genes involucrados en la apoptosis celular en líneas celulares cancerosas19. Lo anterior, refuerza el potencial del glifosato para influir los procesos de proliferación y muerte celular, a su vez que plantea una interrogante sobre sus posibles efectos carcinogénicos in vivo, de especial preocupación entre la población humana.
La seguridad de uso del glifosato ha sido principalmente evaluada en modelos animales y de células humanas, mientras que las investigaciones desarrolladas para evaluar su toxicidad y su posible efecto cancerígeno en humanos son insuficientes. Un estudio dirigido por el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos evaluó la concentración de glifosato en la orina de trabajadores agrícolas, un sector de la población con un alto grado de exposición a glifosato. Los resultados demostraron la presencia de daño al DNA por estrés oxidante a través de la detección de los biomarcadores 8-hidroxi-20-deoxiguanosina (8-OHdG) y malondialdehído (MDA) en la orina de trabajadores expuestos a glifosato20. En 2015 la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer reclasificó al glifosato en la categoría 2A de posibles cancerígenos para los humanos21. Esta recategorización ha dejado un espacio vacío ante la pronunciación de las instituciones para reevaluar la seguridad del uso de este compuesto al largo plazo. De donde surge entonces está recategorización y por qué no ha tenido una respuesta solida por las Instituciones responsables de garantizar la seguridad su uso.
La relación entre la exposición a glifosato y el desarrollo de cáncer continúa siendo controversial a pesar de las observaciones del desarrollo de linfomas malignos y leucemia mieloide en individuos expuestos a glifosato22,23. La evidencia experimental limitada en cuanto al riesgo carcinogénico por el uso de glifosato sugerimos se debe en parte a la ausencia de investigaciones que permitan el esclarecimiento de esta relación, la ausencia de estrategias para evaluar el grado de contaminación en una población más amplia y si ésta representa un riesgo para la salud. El reconocimiento de los trabajadores del sector agrícola como sector de la población altamente expuesto, desprecia un aspecto esencial, la convivencia con su entorno. Desafortunadamente, los individuos en etapas de crecimiento son especialmente susceptibles a la exposición a pesticidas y el desarrollo de defectos en los genes implicados en su metabolización. El desarrollo de cáncer cerebral en la infancia ha mostrado una asociación positiva con la exposición parental a pesticidas anterior o posterior al nacimiento24. La contaminación puntualmente programada por la aplicación de pesticidas en los cultivos crea un escenario menos favorable para los infantes que residen en las inmediaciones de campos agrícolas debido a la amplificación de los mecanismos de posible contacto.
La robustez de estos datos apunta a una asociación innegable entre la exposición a glifosato y los efectos perjudiciales a la salud humana, incluido su potencial carcinogénico. La Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura ha postulado que el riesgo de desarrollar cáncer por la exposición a glifosato es inexistente debido a que su efecto carcinogénico demostrado en modelos murinos tiene lugar en concentraciones elevadas a las que ningún humano se encuentra expuesto. La evidencia experimental demuestra la habilidad del glifosato para inducir daño al DNA en roedores tratados con 400 mg/kg así como en líneas celulares humanas en concentraciones de 0.5 µg/mL. Debería ser reconsiderado sí el uso de glifosato en la agricultura tiene un potencial carcinogénico para la población humana. Sí consideramos los niveles detectables en el organismo humano, el tiempo de exposición, que para algunos inicia antes de su nacimiento y se prolonga durante toda su vida, las respuestas parecen menos adecuadas. En farmacología esto sería expuesto como un efecto de todo o nada y aunque para algunos fármacos es un modelo eficaz, los efectos de compuestos xenobióticos como el glifosato muestran una dependencia de la concentración y tiempo de exposición. El potencial carcinogénico del glifosato es además en última instancia inherente a cada individuo debido a la complejidad de factores que determinan el desarrollo de algún tipo de cáncer.
REFERENCIAS
1. Helander, M., Pauna, A., Saikkonen, K. & Saloniemi, I. Glyphosate residues in soil affect crop plant germination and growth. Sci Rep 9, (2019).
2. Alcántara-de la Cruz, R., Cruz-Hipolito, H. E., Domínguez-Valenzuela, J. A. & De Prado, R. Glyphosate ban in Mexico: potential impacts on agriculture and weed management. Pest Manag Sci 77, 3820–3831 (2021).
3. Böcker, T., Britz, W., Möhring, N. & Finger, R. An economic and environmental assessment of a glyphosate ban for the example of maize production. European Review of Agricultural Economics 47, 371–402 (2020).
4. Nandula, V. K. Herbicide resistance traits in maize and soybean: Current status and future outlook. Plants vol. 8 Preprint at https://doi.org/10.3390/plants8090337 (2019).
5. Merritt, B. A., Zhang, X., Triplett, E. W., Mou, Z. & Orbović, V. Selection of transgenic citrus plants based on glyphosate tolerance conferred by a citrus 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase variant. Plant Cell Rep 40, 1947–1956 (2021).
6. Swanson, N. L., Leu, A., Abrahamson, J. & Wallet, B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 9, 2014.
7. Myers, J. P. et al. Concerns over use of glyphosate-based herbicides and risks associated with exposures: A consensus statement. Environmental Health: A Global Access Science Source vol. 15 Preprint at https://doi.org/10.1186/s12940-016-0117-0 (2016).
8. Fuchs, B., Saikkonen, K. & Helander, M. Glyphosate-Modulated Biosynthesis Driving Plant Defense and Species Interactions. Trends in Plant Science vol. 26 312–323 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.tplants.2020.11.004 (2021).
9. Ruuskanen, S. et al. Ecosystem consequences of herbicides: the role of microbiome. Trends in Ecology and Evolution vol. 38 35–43 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.tree.2022.09.009 (2023).
10. Ramula, S., Kalske, A., Saikkonen, K. & Helander, M. Glyphosate residues in soil can modify plant resistance to herbivores through changes in leaf quality. Plant Biol 24, 979–986 (2022).
11. M.H., L. Estimates of acute pesticide poisoning in agricultural workers in less developed countries. Toxicol Rev 24, 271–278 (2005).
12. Rueda-Ruzafa, L., Cruz, F., Roman, P. & Cardona, D. Gut microbiota and neurological effects of glyphosate. Neurotoxicology 75, 1–8 (2019).
13. Saffouri, G. B. et al. Small intestinal microbial dysbiosis underlies symptoms associated with functional gastrointestinal disorders. Nat Commun 10, 1–11 (2019).
14. Tommaso, N. Di, Gasbarrini, A. & Ponziani, F. R. Di Tommaso_2021_intestinal barrier.pdf. (2021).
15. Vardakas, P. et al. A Mixture of Endocrine Disruptors and the Pesticide Roundup® Induce Oxidative Stress in Rabbit Liver When Administered under the Long-Term Low-Dose Regimen: Reinforcing the Notion of Real-Life Risk Simulation. Toxics 10, (2022).
16. Sule, R. O., Condon, L. & Gomes, A. V. A Common Feature of Pesticides: Oxidative Stress - The Role of Oxidative Stress in Pesticide-Induced Toxicity. Oxid Med Cell Longev 2022, (2022).
17. Nuclear factor-kappa B links carcinogenic and chemopreventive agents Ranju Ralhan, Manoj K. Pandey, Bharat B. Aggarwal. Helicobacter 45–60 (2009).
18. Muñoz, J. P., Bleak, T. C. & Calaf, G. M. Glyphosate and the key characteristics of an endocrine disruptor: A review. Chemosphere 270, 128619 (2021).
19. Li, Q. et al. Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Design, Development and Therapy 7, 635–643 (2013).
20. Chang, V. C. et al. Glyphosate exposure and urinary oxidative stress biomarkers in the Agricultural Health Study. Journal of the National Cancer Institute 115, 394–404 (2023).
21. IARC. Some Organophosphate Insecticides and Herbicides: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs vol. 112 (2015).
22. Weisenburger, D. D. A Review and Update with Perspective of Evidence that the Herbicide Glyphosate (Roundup) is a Cause of Non-Hodgkin Lymphoma. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 21, 621–630 (2021).
23. Andreotti, G. et al. Glyphosate Use and Cancer Incidence in the Agricultural Health Study. Journal of the National Cancer Institute 110, 509–516 (2018).
24. Feulefack, J., Khan, A., Forastiere, F. & Sergi, C. M. Parental pesticide exposure and childhood brain cancer: A systematic review and meta-analysis confirming the IARC/WHO monographs on some organophosphate insecticides and herbicides. Children 8, (2021).